Entstanden ist der Korallenstock vor rund 150 Millionen Jahren. Für seine heutige Form sorgte der Rhein vor mehr als 600.000 Jahren. Damals war dessen Wasserspiegel noch 30 Meter höher als heute. Bis zur Rheinkorrektur durch Tulla ab 1817 floss der Rhein bis an den Felsen heran. Seit der Vollendung von Tullas Werk strömt Vater Rhein in einer Entfernung von 500 Metern am Isteiner Klotz vorbei.
Der unterste Sporn des Klotzes zeigt eine glattgeschliffene Hohlkehle, das so genannte „Schiff“. Eine Brandungshohlkehle, die vom Rhein ausgewaschen wurde. Schauen Sie sich die Kehle direkt gegenüber dem Parkplatz genauer an. Hier sind Hochwassermarken von Überschwemmungsereignissen aus der Zeit vor der Rheinbegradigung eingeritzt. Lange Zeit zog man an dieser Stelle nach Unwettern und Hochwasser die Ertrunkenen aus dem Rhein, da hier die Strömung doch recht träge war.
Durch seine exponierte Lage lockte der Isteiner Klotz schon sehr früh Menschen an. Zum Gestein des Klotzes gehörten auch Hornsteinknollen, die die Menschen vor über 6000 Jahren schlugen und zu präzisen Pfeilspitzen verarbeiteten, mit denen sie auf die Jagd gingen. Im 11. Jahrhundert errichteten die Bischöfe von Basel eine Burg, die als Castrum Istein 1185 erstmals urkundlich erwähnt und zu Beginn des 15. Jahrhunderts von Basler Truppen zerstört wurde.
Unterhalb der Burg in einer Nische der steilen Felswand steht noch heute die gern besuchte Sankt-Veits-Kapelle – eine von ursprünglich zwei Kapellen der Burg Istein. Auch sie wurde ein Opfer der Zerstörung der gesamten Burganlage. 1650 wurde sie wieder aufgebaut. Zwischen 1902 und 1907 wurden die Ruinen der Burg zur militärischen Festung erweitert, die aber nach Ende des Ersten Weltkrieges 1921 in Folge der Versailler Verträge geschleift wurden.
Im Zweiten Weltkrieg wiederholen sich die Ereignisse. Die Nationalsozialisten bauten den Isteiner Klotz mit seinen 113 Bunkern und einer 105 Tonnen schweren Panzerkuppel zur stärksten Befestigungsanlage des oberrheinischen Westwalles aus. 1947, also zwei Jahre nach Kriegsende, wurde die Anlage gesprengt. Die damals ebenfalls zerstörte Sankt-Veits-Kapelle wurde in den 1980er-Jahren erneut errichtet.
Auf dem Klotz befinden sich die Ruinen der Burg Istein und ein etwa drei Kilometer langer Rundwanderweg. Der größte Teil der Anlage ist allerdings gesperrt und kann nur im Rahmen einer Führung besucht werden. Die Veitskapelle ist allerdings wie früher über eine Holzbrücke erreichbar. Seit 1986 ist der Isteiner Klotz Naturschutzgebiet.